噻吩吡啶类抗血栓药物的结构改进专利分析和发展趋势

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食品与药品ＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇ２０１３年第１５卷第３期

・技术交流・

噻吩吡啶类抗血栓药物的结构改进专利分析和发展趋势

孙文倩，龙巧云，李强，韩涛，康蕾，张雨

（国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心，北京１０００８０）

摘要：心血管疾病已严重危害人类健康，血小板抑制剂可有效改善和预防心血管疾病。噻吩吡啶类药物具有较好的抗血小板凝集的效果，并降低副作用，因此噻吩吡啶类药物抑制剂的研究己成为心血管疾病治疗的热点。本文分析了专利中噻吩吡啶类抗血栓药物的结构改进方向，希望为国内的制药行业在研发方向以及立项过程提供帮助。关键词：噻吩吡啶；噻氯匹啶；氯吡格雷；普拉格雷；血小板抑制剂中图分类号：Ｒ９７２

文献标识码：Ａ

文章编号：１６７２．９７９Ｘ（２０１３）０３－０１８０－０４

ＡｎａｌｙｓｉｓａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＰａｔｅｎｔｓｉｎＳｔｒｕｃｔｕｒｅ

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近年，心血管疾病发病率呈上升趋势，已严重危害人

第１代药物噻氯匹定（结构见图１），是一种作用比阿司匹林更强的抗血小板聚集药物。法国ＳＡＮＯＦＩ公司于１９７３年申请的专利（ＦＲ２２１５９４８Ａ１），首次以噻氯匹定的通式化合物和具体化合物（噻氯匹定）的形式记载于专利中，并予以保护。此后在不同国家进行专利布局，该药物现已过专利保护期。

第２代药物氯吡格雷（结构见图２）化学结构类似于噻氯匹啶，仅在侧链多１个羧甲基，但它的疗效远高于噻氯匹啶…。该化合物由ＳＡＮＯＦＩ公司于１９８２年申请专利（ＦＲ２５３０２４７Ａ１），首次以通式化合物和外消旋的具体化合物的形式记载于专利中，于１９８７年申请的专利（ＦＲ２６２３８１０Ａ２）对氯吡格雷以及盐进行保护，在中国未申请专利保护，而是采用行政保护的方式，氯吡格雷及其盐在中国的行政保护期己于２００７年２月１７日到期。

第３代药物普拉格雷（结构见图３）是一种前体药物。与氯吡格雷相比，普拉格雷的活性代谢产物产生更快，浓度更高，临床研究证明，普拉格雷具有比目前主流药物氯吡格雷更好的抗凝血效果，同时也增加了出血风险【２】。普拉格雷在中国的授权专利于２０１２年９月８日到期，而普拉格

类健康，是当前致残和死亡的首要因素。在我国，心脑血管疾病也已成为因疾病死亡的重要原因。心脑血管疾病和肿瘤中很多都是血栓相关疾病，如脑血栓、心肌梗死等。现代医学证明，血小板在动脉硬化及血栓形成过程中起着重要作用，因此对抗血小板药物的研究尤为重要。

在抗血栓药物当中，噻吩吡啶类药物（主要包括噻氯匹啶、氯吡格雷等）经临床研究证明，其口服吸收好，在体内经过代谢生成有效化合物，进而抑制血小板聚集，且毒性低，有较好稳定性，尤其是能预防或治疗由血栓、栓塞物引起的疾病。噻吩吡啶类药物自上市以来，其销量均排在全球单品销量的前几位，引起了全球医药界的广泛关注，如百时美施贵宝和赛诺菲．安万特公司的氯吡格雷（Ｐｌａｖｉｘ）总销售额为９９亿美元，是当今抗血栓药物市场的第一品牌。

１噻吩吡啶类抗血栓药物

目前上市的噻吩吡啶类药物共有３代：第１代ＡＤＰ（二

磷酸腺苷）受体抑制剂——噻氯匹啶，第２代ＡＤＰ受体抑制

剂一一氯匹格雷，第３代ＡＤＰ受体抑制剂一一普拉格雷。收稿日期：２０１２．０９．２４

作者简介：孙文倩（１９８４．），女，天津人，硕士，从事化学专利研究Ｔｅｌ：０１０．８２２４６７２４

Ｅ－ｍａｉｌ：ｓｕｎｗｅｎｑｉａｎ＠ｓｉｐｏ．ｇｏｖ．ｃｎ

食品与药品ＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇ２０１３年第１５卷第３期

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雷盐酸盐、马来酸盐以及含有它们的常规制剂的授权专利

由上述３代ＡＤＰ受体抑制剂的发展过程可见，氯吡格雷是在噻氯匹定的基础上改进噻吩并吡啶与苯环之间的连接结构（１ｉｎｋｅｒ）制得，其作用强度和耐受性均高于噻氯匹定；普拉格雷是在氯吡格雷的基础上改进酯基、苯环上的取代基和噻吩环的取代基得到的一种前体药物，具有比目前主流药物氯吡格雷更好的抗凝血效果。上述３代药物在结构上非常接近，通过不断的结构改进提高其抗血小板凝集的效果，并降低副作用。演变过程可体现噻吩吡啶类药物结构改进方面的趋势，笔者通过分析噻吩吡啶类药物改进位点的空白和热点，可清晰地了解噻吩毗啶类药物开发的重点和难点，希望为国内企业的研发方向提供参考。２噻吩吡啶类抗血栓药物的结构改进的专利分析２．１检索方法

使用的检索系统为欧洲专利局ＥＰＯＱＵＥ检索系统和中国专利检索系统（ＣＰＲＳ）：检索数据库包括德温特世界专利索引数据库（ＷＰＩ）、欧洲专利局专利文献数据库（ＥＰＯＤＯＣ）和中国专利数据库（ＣＮＰＡＴ）。检索时间范围为上述数据库中公开日在２０１２年６月９日之前的专利文献。检索采用关键词结合分类号的方式进行，在上述数据库中共检索到噻吩吡啶类药物的化合物专利申请共计１０３４件，以此作为下述分析的数据样本。

２．２噻吩吡啶类抗血栓药物化合物的结构改进趋势分析

噻吩并吡啶类血小板凝聚抑制剂的基本结构为：

１９州…４

Ｗ＾

ｌ’ｒｒ６

ｌｇ…Ｈ川，州剐……籼………～Ｉ……ｊ

图４对噻氯匹定的结构改进点的专利地图

其中横坐标代表该专利申请的年份，圆圈大小代表专利申请数量，纵坐标代表改进的位置：１：２位取代基ＣＯＯＲ；２：３位取代基ＯＲ；３：３位取代基ＮＨ２；４：４位取代基；５：７位取代基．ＯＲ．６：连接结构（１ｉｎｋｅｒ）：７：苯环上的取代基；８：氮杂环的环数；

９：噻吩并四氢吡啶部分替换为，—ａ

ｊ。

其中１９７３～１９７８年对噻氯匹定结构改进的位点众多且分散，涉及的专利申请量也很大，改进位点如：噻吩并四氢吡啶的２、３、４、７位的取代基（见图５），苯上的取代基及噻吩并四氢吡啶与苯之间的连接结构。

。一∞Ｈ面Ｈ

图５噻吩并四氢吡啶的各个取代位置

１９７９年之后的申请，其结构改进点非常集中，主要在

噻吩的２．位被．ＣＯＯＨ、．ＣＯＯ．烷基取代（。一》—《］（二３Ｉ“），噻

耳ＲＮ

．

吩的３．位被氨基取代（？Ｖ、ＮＨ），以及苄基被吡啶．２．基．Ｓ一、／

甲基代替（冬ｏ“９）。

在其他公司对噻氯匹定进行跟踪仿制的过程中，ＳＡＮＯＦＩ公司率先改进噻吩并吡啶与苯环之间的连接结构，成功制得氯吡格雷，其作用强度和耐受性均高于噻氯匹定。从１９８２年首次以通式化合物和外消旋的具体化合物的形式申请专利之后至１９９７年间，对氯吡格雷结构改进点比较集中；１９９８～２００４年对于氯吡格雷结构的研发基本停滞，只有少数专利申请请求保护氯吡格雷的结构改进，如ＵＳ２００８１０３１９００４，涉及氘代噻氯匹定；２００５年至今，国内申请人开始申请专利请求保护氯吡格雷的结构改进，由于这一部分的专利对国内企业来说更有实际意义，因而在后面的部分单独列出，在图６中不再体现。图６可进一步反映对氯吡格雷的结构改进点的专利分布趋势。

２∞７６Ｌｍ蛔旧

３

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７

在结构式中标注的数字为噻吩并吡啶环上的取代位置，从第ｌ代噻吩并吡啶类血小板凝聚抑制剂噻氯匹定开始，大量专利研究了该类化合物的结构改进，主要涉及噻吩并吡啶环上各个位置取代基的变化、连接结构、以及苯环上取代基的变化。

法国ＳＡＮＯＦＩ公司于１９７３年首次以第一代血小板抑制剂药物噻氯匹定的通式化合物和具体化合物（噻氯匹定）申请专利（ＦＲ２２１５９４８Ａ１），之后直至１９８５年对噻氯匹定不同结构改进层出不穷，１９８６－－１９９３年涉及噻氯匹定结构改进的专利申请大幅锐减，只有８件，１９９４年至今无再改进噻氯匹定结构的化合物申请专利。图４可进一步反映对噻氯匹定的结构改进点的专利分布趋势。

其中，１９８２～１９９７年间，对该化合物的结构改进点集中于噻吩的２．位被一ＣＯＯＨ、．ＣＯＯ一烷基取代

矿１ｒ／＾、ＮＨ

（。一》弋页＝３Ｉ“），７－崔２Ｒ．ｏＲ取代（、火＜），以及

吡啶环环数的改变（冬正搿”）。

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食品与药品

一●

ＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇ２０１３年第１５卷第３期

一

由噻氯匹定、氯吡格雷和普拉格雷的研发过程可见，

●

一●．

・●・●

●

在最早研发噻氯匹定的过程中，研究人员改进噻吩并吡啶

●

・●●

图６对氯吡格雷的结构改进的专利地图

一

环上２，３，４，７位置上、苯环上取代基以及连接结构等各种不同位置；而在后面对氯吡格雷和普拉格雷的开发及改进过程中，改进点比较集中，主要为噻吩的２一位被．ＣＯＯＨ和．ＣＯＯ．烷基取代，７．位被．ＯＲ取代，以及改变吡啶环的环数，可能是通过在噻氯匹定的研发过程中发现噻吩并吡啶类抗血栓剂的活性位点主要为上述位置，因而在后面对氯吡格雷和普拉格雷的改进中也只针对这些位置进行，今后对噻

其中横坐标代表该专利申请的年份，圆圈的大小代表专利申请数量，纵坐标代表改进的位置（纵坐标１～９的含义同图４）。

１９９２年ＥＰ０５４２４１１Ａ２专利进一步研制出前体药物普拉格雷，并首次以通式化合物和具体化合物的形式记载于专利中，由于前体药物普拉格雷的活性代谢产物产生更快，浓度更高，一些药企开始转向开发前体药物普拉格雷。对于普拉格雷的改进，此后几年一度难以找到新的突破，申请人转而加大了对制各方法和晶型的研发投入。

吩并吡啶类抗血栓剂的进一步研发也会集中在这些位置。３国内申请专利中的结构改进分析

国内申请人研究噻吩并吡啶类衍生物从２０００年开始，较国外申请人晚近几十年，其中涉及化合物结构改进方面的专利情况及其法律状态见表１。

其中，天津药物研究院申请的专利占近７０％，主要改

表１国内申请人对化合物结构改进的专利申请

进方向为连接结构、吡啶环环数以及苯环的结构改变。一方面借鉴了噻氯匹定研发过程中吡啶环环数改变以及连接结构改变，将其应用于新化合物的开发，另外还突破性地将苯环替换为哌嗪、噻吩、噻唑、异恶唑、噻二唑类的结构，对于两环之间连接部分的结构也做了大胆尝试。４结构改进的专利分析和发展趋势预测

第１代药物自首个专利的申请到爆发式的申请经历了３年的平静期，于１９７６～１９７８年申请量爆发式增长，随后的３年申请量大幅回落，这与其他热门药物的发展周期相比，其平静期大大缩短，可能与第２代药物的研发有关；１９８２年开始出现第２代药物的首个专利申请，其申请量并未经历抛物线式的增长和回落模式，而是保持了相对稳定的申请数量，稳中有降。由第ｌ代到第２代药物的改进过程及其申请状况可见，原研发公司积累了大量的研发经验，从其专利申请中可找到应当重点关注的取代位置。此后的第３代药物自首个专利的申请到爆发式的申请经历了８年的平静期，由于第３代药物普拉格雷是一种前体药物，经口服进入体内，经水解和进一步代谢开环转化为活性代谢物才能发挥其抑制血小板凝聚的作用，而活性代谢物的结构与第１和２代药物的结构已有较大的差异，那么普拉格雷长时间的平静期

或许与其生物转化过程的进一步临床研究有关，对于普拉格雷的结构改进也一度难以找到新的突破。

对于噻吩并吡啶类的进一步结构改进，是在研发成熟、方向明确的第２代药物的基础上继续研究，还是在新兴的具有很多空白的第３代药物的基础上继续研究，需要申请人综合考量经济实力、研发实力等各方面条件：从研发成熟、方向明确的第２代药物的基础上入手合成新化合物，可参考的技术手段较多，成功率会较高；但是，若企业要在该领域申请专利，可能影响申请新颖性或创造性的现有技术也较多；对噻吩并吡啶环上６位置上的取代基的改进尚未见有突破性的创新，可能存在一定的研究前景；噻吩并吡啶环上３，４位置上的取代基改进已基本停滞，也可能由于存在某些技术障碍，并不一定适合于抗血栓药物的研发和改进，以此为研究入口或许存在一定的风险。另一方面，对于第３代药物的制备方法、晶型、组合物等专利申请形成外围专利防线也不失为一种防守策略，不仅可有效阻止原研公司的肆意扩张，还可为其后可能的市场争取足够的研究时间，一旦错过这一时期，无论是专利申请还是市场竞争，都将会进入白热化的状态，此时再构筑专利防线或开发专利药物，风险明显加大。

食品与药品ＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇ

２０１３年第１５卷第３期

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分析我国现行化妆品微生物检验方法存在的问题和改进建议

胡文红，刘广桢，徐晓洁，王德利

（山东省食品药品检验所，山东济南２５０１０１）

摘要：目的通过对我国现行化妆品微生物检验方法的总结，为将来完善化妆品微生物检验方法研究提供思路。方法分析总结我国现行化妆品微生物检验方法存在的问题，详细概括了化妆品微生物检验研究情况。结果化妆品微生物检验的规范化和标准化得以提高。结论方法学验证试验的引入，为将来化妆品微生物检验提供了方向。关键词：化妆品；微生物检验中图分类号：ＴＱ６５８Ｑ９３．３３２

文献标识码：Ａ

文章编号：１６７２－９７９Ｘ（２０１３）０３－０１８３－０３

ＡｎａｌｙｓｉｓｏｆＥｘｉｓｔｉｎｇＰｒｏｂｌｅｍｓｏｆＣｕｒｒｅｎｔ

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（ＳｈａｎｄｏｎｇＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｆｏ，ＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＣｏｎｔｒｏｌ，Ｊｉｎａｎ２５０１０１，Ｃｈｉｎａ）

Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ

Ｔｏｐｒｏｖｉｄｅｉｄｅａｓｆｏｒｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｏｆ

ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄｓｆｏｒｃｏｓｍｅｔｉｃｓ

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ｂｙｓｕｍｍａｒｉｚｉｎｇｔｈｅｃｕｒｒｅｎｔｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄｓｆｏｒｃｏｓｍｅｔｉｃｓｗｅｒｅ

ｍｅｔｈｏｄｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓａｎａｌｙｚｅｄ，ａｎｄ

ｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｓｉｔｕａｔｉｏｎｏｆｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎｏｆ

ｃｏｓｍｅｔｉｃｓｗａｓａｌｓｏｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ，ＲｅｓｕｌｔｓＴｈｅｎｏｒｍａｌｉｚａｔｉｏｎｃｏｓｍｅｔｉｃｓ

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ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎｏｆｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎｏｆ

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ｉｎ仃ｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙｖｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｐｒｏｖｉｄｅｓｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｄｉｒｅｃｔｉｏｎｏｆ

ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎｏｆｃｏｓｍｅｔｉｃｓｉｎｆｕｔｕｒｅ．Ｋｅｙ

Ｗｏｒｄｓ：ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ；ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ

随着我国人民经济生活水平不断提高，人们对化妆品

物限度检查法的验证方法Ⅲ，对抽验的化妆品增加了计数方法的方法学验证试验，以加５种标准菌株（大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、白色念珠菌、黑曲霉）回收率达７０％作为判定试验有效性的标准。用平皿法结果见表１。

表１平皿法检测化妆品结果

的需求越来越大，使用人群也越来越广泛，由传统的女性消费群体扩展到男性、儿童、老人等群体。随着媒体曝光市售化妆品检测项目不符合国家标准规定事件的增多，使化妆品受关注的程度越来越高，这也使得化妆品质量监督管理及其检测的科学性受到了民众的极大关注和重视。为调查化妆品卫生质量安全状况，对抽检的１２１批市售化妆品进行了微生物检验，在检验过程中，笔者发现现行化妆品微生物检验方法尚存在一些问题值得探讨。本文针对化妆品微生物检验方法存在的问题提出看法和建议，供新版修订时参考。

ｌ提高化妆品微生物检测方法的准确性——增加方法学验

证试验

近年，我国化妆品微生物检测方法均按照《化妆品卫生规范》（２００７）ｎ１中规定的计数方法进行检测和评价，合格率较高。由于我国化妆品微生物检测方法没有对方法学验证试验的要求，所以，我们尝试性开展了微生物检验的验证试验工作，并依据《中国药典》２０１０年版二部药品微生收稿日期：２０１２．１２．２８

作者简介：胡文红（１９６８－），女，主管药师，从事食品药品微生物检验Ｅ—ｍａｉｌ：ｈｗｈｌ９６８０９２１＠１６３．ｔｏｍ参考文献

【ｌ】荆亚萍，申东升，熊维，等．新一代血小板抑制剂一普拉格雷

［Ｊ】．国际药学研究杂志２００８年，３５（５）：３７３—３７６．

【２】孙忠实，朱珠．第三代抗血小板药普拉格雷［Ｊ】．中国新药杂志，

２０１０年，１９（２２），２０２３．２０２６．

由表１可见，用平皿法进行的验证试验，总通过率只有１８％，而未通过率却高达８２％。进而，我们对用平皿法回收率达不到７０％的国产非特殊类和进口非特殊类婴幼儿使用产品、美白产品、抗皱／抗衰老、眼部用产品，分别采用培养基稀释法（０．２ｍＬ／ｌｍ）和薄膜过滤法（３００ｍＬ／膜）处理后，回收率达７０％以上样品的通过率明显增加；而国

噻吩吡啶类抗血栓药物的结构改进专利分析和发展趋势

作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：

孙文倩， 龙巧云， 李强， 韩涛， 康蕾， 张雨， SUN Wen-qian， LONG Qiao-yun， LI Qiang， HAN Tao ， KANG Lei， ZHANG Yu

国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心,北京,100080食品与药品Food and Drug2013,15(3)

参考文献(2条)

1. 荆亚萍;申东升;熊维 新一代血小板抑制剂-普拉格雷 2008(05)2. 孙忠实;朱珠 第三代抗血小板药普拉格雷 2010(22)

引用本文格式：孙文倩. 龙巧云. 李强. 韩涛. 康蕾. 张雨. SUN Wen-qian. LONG Qiao-yun. LI Qiang. HAN Tao. KANG Lei. ZHANG Yu 噻吩吡啶类抗血栓药物的结构改进专利分析和发展趋势[期刊论文]-食品与药品 2013(3)

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食品与药品ＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇ２０１３年第１５卷第３期

・技术交流・

噻吩吡啶类抗血栓药物的结构改进专利分析和发展趋势

孙文倩，龙巧云，李强，韩涛，康蕾，张雨

（国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心，北京１０００８０）

摘要：心血管疾病已严重危害人类健康，血小板抑制剂可有效改善和预防心血管疾病。噻吩吡啶类药物具有较好的抗血小板凝集的效果，并降低副作用，因此噻吩吡啶类药物抑制剂的研究己成为心血管疾病治疗的热点。本文分析了专利中噻吩吡啶类抗血栓药物的结构改进方向，希望为国内的制药行业在研发方向以及立项过程提供帮助。关键词：噻吩吡啶；噻氯匹啶；氯吡格雷；普拉格雷；血小板抑制剂中图分类号：Ｒ９７２

文献标识码：Ａ

文章编号：１６７２．９７９Ｘ（２０１３）０３－０１８０－０４

ＡｎａｌｙｓｉｓａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＰａｔｅｎｔｓｉｎＳｔｒｕｃｔｕｒｅ

Ｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎ

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Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ａｔｐｒｅｓｅｎｔ，ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅｈａｓｓｅｒｉｏｕｓｌｙｊｅｏｐａｒｄｉｚｅｄｔｈｅｈｅａｌｔｈｏｆｍａｎｋｉｎｄ，ａｎｄｐｌａｔｅｌｅｔｉｎｈｉｂｉｔｏｒｅｆｆｅｃｔｉｖｅｌｙｉｍｐｒｏｖｅａｎｄｐｒｅｖｅｎｔｔｈｉｓｄｉｓｅａｓｅ．Ａｎａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔａｇｅｎｔｏｆｔｈｉｅｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅｈａｖｅｅｆｆｅｃｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｓ

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ｌｉｔｔｌｅｈｅｌｐｔｏｔｈｅｄｏｍｅｓｔｉｃｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ

ｐａｔｅｎｔａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ

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Ｗｏｒｄｓ：ｔｈｉｅｎｏｐｙｒｉｄｉｎｅ；ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ；ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌ；ｐｒａｓｕｇｒｅｌ；ａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔ

近年，心血管疾病发病率呈上升趋势，已严重危害人

第１代药物噻氯匹定（结构见图１），是一种作用比阿司匹林更强的抗血小板聚集药物。法国ＳＡＮＯＦＩ公司于１９７３年申请的专利（ＦＲ２２１５９４８Ａ１），首次以噻氯匹定的通式化合物和具体化合物（噻氯匹定）的形式记载于专利中，并予以保护。此后在不同国家进行专利布局，该药物现已过专利保护期。

第２代药物氯吡格雷（结构见图２）化学结构类似于噻氯匹啶，仅在侧链多１个羧甲基，但它的疗效远高于噻氯匹啶…。该化合物由ＳＡＮＯＦＩ公司于１９８２年申请专利（ＦＲ２５３０２４７Ａ１），首次以通式化合物和外消旋的具体化合物的形式记载于专利中，于１９８７年申请的专利（ＦＲ２６２３８１０Ａ２）对氯吡格雷以及盐进行保护，在中国未申请专利保护，而是采用行政保护的方式，氯吡格雷及其盐在中国的行政保护期己于２００７年２月１７日到期。

第３代药物普拉格雷（结构见图３）是一种前体药物。与氯吡格雷相比，普拉格雷的活性代谢产物产生更快，浓度更高，临床研究证明，普拉格雷具有比目前主流药物氯吡格雷更好的抗凝血效果，同时也增加了出血风险【２】。普拉格雷在中国的授权专利于２０１２年９月８日到期，而普拉格

类健康，是当前致残和死亡的首要因素。在我国，心脑血管疾病也已成为因疾病死亡的重要原因。心脑血管疾病和肿瘤中很多都是血栓相关疾病，如脑血栓、心肌梗死等。现代医学证明，血小板在动脉硬化及血栓形成过程中起着重要作用，因此对抗血小板药物的研究尤为重要。

在抗血栓药物当中，噻吩吡啶类药物（主要包括噻氯匹啶、氯吡格雷等）经临床研究证明，其口服吸收好，在体内经过代谢生成有效化合物，进而抑制血小板聚集，且毒性低，有较好稳定性，尤其是能预防或治疗由血栓、栓塞物引起的疾病。噻吩吡啶类药物自上市以来，其销量均排在全球单品销量的前几位，引起了全球医药界的广泛关注，如百时美施贵宝和赛诺菲．安万特公司的氯吡格雷（Ｐｌａｖｉｘ）总销售额为９９亿美元，是当今抗血栓药物市场的第一品牌。

１噻吩吡啶类抗血栓药物

目前上市的噻吩吡啶类药物共有３代：第１代ＡＤＰ（二

磷酸腺苷）受体抑制剂——噻氯匹啶，第２代ＡＤＰ受体抑制

剂一一氯匹格雷，第３代ＡＤＰ受体抑制剂一一普拉格雷。收稿日期：２０１２．０９．２４

作者简介：孙文倩（１９８４．），女，天津人，硕士，从事化学专利研究Ｔｅｌ：０１０．８２２４６７２４

Ｅ－ｍａｉｌ：ｓｕｎｗｅｎｑｉａｎ＠ｓｉｐｏ．ｇｏｖ．ｃｎ

食品与药品ＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇ２０１３年第１５卷第３期

１８１

雷盐酸盐、马来酸盐以及含有它们的常规制剂的授权专利

由上述３代ＡＤＰ受体抑制剂的发展过程可见，氯吡格雷是在噻氯匹定的基础上改进噻吩并吡啶与苯环之间的连接结构（１ｉｎｋｅｒ）制得，其作用强度和耐受性均高于噻氯匹定；普拉格雷是在氯吡格雷的基础上改进酯基、苯环上的取代基和噻吩环的取代基得到的一种前体药物，具有比目前主流药物氯吡格雷更好的抗凝血效果。上述３代药物在结构上非常接近，通过不断的结构改进提高其抗血小板凝集的效果，并降低副作用。演变过程可体现噻吩吡啶类药物结构改进方面的趋势，笔者通过分析噻吩吡啶类药物改进位点的空白和热点，可清晰地了解噻吩毗啶类药物开发的重点和难点，希望为国内企业的研发方向提供参考。２噻吩吡啶类抗血栓药物的结构改进的专利分析２．１检索方法

使用的检索系统为欧洲专利局ＥＰＯＱＵＥ检索系统和中国专利检索系统（ＣＰＲＳ）：检索数据库包括德温特世界专利索引数据库（ＷＰＩ）、欧洲专利局专利文献数据库（ＥＰＯＤＯＣ）和中国专利数据库（ＣＮＰＡＴ）。检索时间范围为上述数据库中公开日在２０１２年６月９日之前的专利文献。检索采用关键词结合分类号的方式进行，在上述数据库中共检索到噻吩吡啶类药物的化合物专利申请共计１０３４件，以此作为下述分析的数据样本。

２．２噻吩吡啶类抗血栓药物化合物的结构改进趋势分析

噻吩并吡啶类血小板凝聚抑制剂的基本结构为：

１９州…４

Ｗ＾

ｌ’ｒｒ６

ｌｇ…Ｈ川，州剐……籼………～Ｉ……ｊ

图４对噻氯匹定的结构改进点的专利地图

其中横坐标代表该专利申请的年份，圆圈大小代表专利申请数量，纵坐标代表改进的位置：１：２位取代基ＣＯＯＲ；２：３位取代基ＯＲ；３：３位取代基ＮＨ２；４：４位取代基；５：７位取代基．ＯＲ．６：连接结构（１ｉｎｋｅｒ）：７：苯环上的取代基；８：氮杂环的环数；

９：噻吩并四氢吡啶部分替换为，—ａ

ｊ。

其中１９７３～１９７８年对噻氯匹定结构改进的位点众多且分散，涉及的专利申请量也很大，改进位点如：噻吩并四氢吡啶的２、３、４、７位的取代基（见图５），苯上的取代基及噻吩并四氢吡啶与苯之间的连接结构。

。一∞Ｈ面Ｈ

图５噻吩并四氢吡啶的各个取代位置

１９７９年之后的申请，其结构改进点非常集中，主要在

噻吩的２．位被．ＣＯＯＨ、．ＣＯＯ．烷基取代（。一》—《］（二３Ｉ“），噻

耳ＲＮ

．

吩的３．位被氨基取代（？Ｖ、ＮＨ），以及苄基被吡啶．２．基．Ｓ一、／

甲基代替（冬ｏ“９）。

在其他公司对噻氯匹定进行跟踪仿制的过程中，ＳＡＮＯＦＩ公司率先改进噻吩并吡啶与苯环之间的连接结构，成功制得氯吡格雷，其作用强度和耐受性均高于噻氯匹定。从１９８２年首次以通式化合物和外消旋的具体化合物的形式申请专利之后至１９９７年间，对氯吡格雷结构改进点比较集中；１９９８～２００４年对于氯吡格雷结构的研发基本停滞，只有少数专利申请请求保护氯吡格雷的结构改进，如ＵＳ２００８１０３１９００４，涉及氘代噻氯匹定；２００５年至今，国内申请人开始申请专利请求保护氯吡格雷的结构改进，由于这一部分的专利对国内企业来说更有实际意义，因而在后面的部分单独列出，在图６中不再体现。图６可进一步反映对氯吡格雷的结构改进点的专利分布趋势。

２∞７６Ｌｍ蛔旧

３

４

．．

７

在结构式中标注的数字为噻吩并吡啶环上的取代位置，从第ｌ代噻吩并吡啶类血小板凝聚抑制剂噻氯匹定开始，大量专利研究了该类化合物的结构改进，主要涉及噻吩并吡啶环上各个位置取代基的变化、连接结构、以及苯环上取代基的变化。

法国ＳＡＮＯＦＩ公司于１９７３年首次以第一代血小板抑制剂药物噻氯匹定的通式化合物和具体化合物（噻氯匹定）申请专利（ＦＲ２２１５９４８Ａ１），之后直至１９８５年对噻氯匹定不同结构改进层出不穷，１９８６－－１９９３年涉及噻氯匹定结构改进的专利申请大幅锐减，只有８件，１９９４年至今无再改进噻氯匹定结构的化合物申请专利。图４可进一步反映对噻氯匹定的结构改进点的专利分布趋势。

其中，１９８２～１９９７年间，对该化合物的结构改进点集中于噻吩的２．位被一ＣＯＯＨ、．ＣＯＯ一烷基取代

矿１ｒ／＾、ＮＨ

（。一》弋页＝３Ｉ“），７－崔２Ｒ．ｏＲ取代（、火＜），以及

吡啶环环数的改变（冬正搿”）。

１８２

食品与药品

一●

ＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇ２０１３年第１５卷第３期

一

由噻氯匹定、氯吡格雷和普拉格雷的研发过程可见，

●

一●．

・●・●

●

在最早研发噻氯匹定的过程中，研究人员改进噻吩并吡啶

●

・●●

图６对氯吡格雷的结构改进的专利地图

一

环上２，３，４，７位置上、苯环上取代基以及连接结构等各种不同位置；而在后面对氯吡格雷和普拉格雷的开发及改进过程中，改进点比较集中，主要为噻吩的２一位被．ＣＯＯＨ和．ＣＯＯ．烷基取代，７．位被．ＯＲ取代，以及改变吡啶环的环数，可能是通过在噻氯匹定的研发过程中发现噻吩并吡啶类抗血栓剂的活性位点主要为上述位置，因而在后面对氯吡格雷和普拉格雷的改进中也只针对这些位置进行，今后对噻

其中横坐标代表该专利申请的年份，圆圈的大小代表专利申请数量，纵坐标代表改进的位置（纵坐标１～９的含义同图４）。

１９９２年ＥＰ０５４２４１１Ａ２专利进一步研制出前体药物普拉格雷，并首次以通式化合物和具体化合物的形式记载于专利中，由于前体药物普拉格雷的活性代谢产物产生更快，浓度更高，一些药企开始转向开发前体药物普拉格雷。对于普拉格雷的改进，此后几年一度难以找到新的突破，申请人转而加大了对制各方法和晶型的研发投入。

吩并吡啶类抗血栓剂的进一步研发也会集中在这些位置。３国内申请专利中的结构改进分析

国内申请人研究噻吩并吡啶类衍生物从２０００年开始，较国外申请人晚近几十年，其中涉及化合物结构改进方面的专利情况及其法律状态见表１。

其中，天津药物研究院申请的专利占近７０％，主要改

表１国内申请人对化合物结构改进的专利申请

进方向为连接结构、吡啶环环数以及苯环的结构改变。一方面借鉴了噻氯匹定研发过程中吡啶环环数改变以及连接结构改变，将其应用于新化合物的开发，另外还突破性地将苯环替换为哌嗪、噻吩、噻唑、异恶唑、噻二唑类的结构，对于两环之间连接部分的结构也做了大胆尝试。４结构改进的专利分析和发展趋势预测

第１代药物自首个专利的申请到爆发式的申请经历了３年的平静期，于１９７６～１９７８年申请量爆发式增长，随后的３年申请量大幅回落，这与其他热门药物的发展周期相比，其平静期大大缩短，可能与第２代药物的研发有关；１９８２年开始出现第２代药物的首个专利申请，其申请量并未经历抛物线式的增长和回落模式，而是保持了相对稳定的申请数量，稳中有降。由第ｌ代到第２代药物的改进过程及其申请状况可见，原研发公司积累了大量的研发经验，从其专利申请中可找到应当重点关注的取代位置。此后的第３代药物自首个专利的申请到爆发式的申请经历了８年的平静期，由于第３代药物普拉格雷是一种前体药物，经口服进入体内，经水解和进一步代谢开环转化为活性代谢物才能发挥其抑制血小板凝聚的作用，而活性代谢物的结构与第１和２代药物的结构已有较大的差异，那么普拉格雷长时间的平静期

或许与其生物转化过程的进一步临床研究有关，对于普拉格雷的结构改进也一度难以找到新的突破。

对于噻吩并吡啶类的进一步结构改进，是在研发成熟、方向明确的第２代药物的基础上继续研究，还是在新兴的具有很多空白的第３代药物的基础上继续研究，需要申请人综合考量经济实力、研发实力等各方面条件：从研发成熟、方向明确的第２代药物的基础上入手合成新化合物，可参考的技术手段较多，成功率会较高；但是，若企业要在该领域申请专利，可能影响申请新颖性或创造性的现有技术也较多；对噻吩并吡啶环上６位置上的取代基的改进尚未见有突破性的创新，可能存在一定的研究前景；噻吩并吡啶环上３，４位置上的取代基改进已基本停滞，也可能由于存在某些技术障碍，并不一定适合于抗血栓药物的研发和改进，以此为研究入口或许存在一定的风险。另一方面，对于第３代药物的制备方法、晶型、组合物等专利申请形成外围专利防线也不失为一种防守策略，不仅可有效阻止原研公司的肆意扩张，还可为其后可能的市场争取足够的研究时间，一旦错过这一时期，无论是专利申请还是市场竞争，都将会进入白热化的状态，此时再构筑专利防线或开发专利药物，风险明显加大。

食品与药品ＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇ

２０１３年第１５卷第３期

１８３

分析我国现行化妆品微生物检验方法存在的问题和改进建议

胡文红，刘广桢，徐晓洁，王德利

（山东省食品药品检验所，山东济南２５０１０１）

摘要：目的通过对我国现行化妆品微生物检验方法的总结，为将来完善化妆品微生物检验方法研究提供思路。方法分析总结我国现行化妆品微生物检验方法存在的问题，详细概括了化妆品微生物检验研究情况。结果化妆品微生物检验的规范化和标准化得以提高。结论方法学验证试验的引入，为将来化妆品微生物检验提供了方向。关键词：化妆品；微生物检验中图分类号：ＴＱ６５８Ｑ９３．３３２

文献标识码：Ａ

文章编号：１６７２－９７９Ｘ（２０１３）０３－０１８３－０３

ＡｎａｌｙｓｉｓｏｆＥｘｉｓｔｉｎｇＰｒｏｂｌｅｍｓｏｆＣｕｒｒｅｎｔ

ＨＵ

ＭｉｃｒＯｂｉｏＩｏｇｉｃａｌＥｘａｍｉｎａｔｉｏｎＭｅｔｈｏｄｓ

Ｄｅ－ｌｉ

ｆｏｒ

ＣｏｓｍｅｔｉｃｓａｎｄＳｕｇｇｅｓｔｉｏｎｓｆｏｒＩｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ

Ｗｅｎ—ｈｏｎｇ，ＬｉｕＧｕａｎｇ－ｚｈｅｎ，ＸＵＸｉａｏ－ｊｉｅ，Ｗａｎｇ

（ＳｈａｎｄｏｎｇＰｒｏｖｉｎｃｉａｌＩｎｓｔｉｔｕｔｅｆｏ，ＦｏｏｄａｎｄＤｒｕｇＣｏｎｔｒｏｌ，Ｊｉｎａｎ２５０１０１，Ｃｈｉｎａ）

Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ

Ｔｏｐｒｏｖｉｄｅｉｄｅａｓｆｏｒｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｏｆ

ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄｓｆｏｒｃｏｓｍｅｔｉｃｓ

Ｔｈｅｅｘｉｓｔｉｎｇｐｒｏｂｌｅｍｓｏｆｃｕｒｒｅｎｔｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ

ｂｙｓｕｍｍａｒｉｚｉｎｇｔｈｅｃｕｒｒｅｎｔｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎｍｅｔｈｏｄｓｆｏｒｃｏｓｍｅｔｉｃｓｗｅｒｅ

ｍｅｔｈｏｄｓ．Ｍｅｔｈｏｄｓａｎａｌｙｚｅｄ，ａｎｄ

ｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈｓｉｔｕａｔｉｏｎｏｆｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎｏｆ

ｃｏｓｍｅｔｉｃｓｗａｓａｌｓｏｓｕｍｍａｒｉｚｅｄ，ＲｅｓｕｌｔｓＴｈｅｎｏｒｍａｌｉｚａｔｉｏｎｃｏｓｍｅｔｉｃｓ

ａｒｅ

ａｎｄ

ｓｔａｎｄａｒｄｉｚａｔｉｏｎｏｆｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎｏｆ

ｉｍｐｒｏｖｅｄ．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ

Ｔｈｅ

ｉｎ仃ｏｄｕｃｔｉｏｎｏｆｍｅｔｈｏｄｏｌｏｇｙｖｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎｐｒｏｖｉｄｅｓｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｄｉｒｅｃｔｉｏｎｏｆ

ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎｏｆｃｏｓｍｅｔｉｃｓｉｎｆｕｔｕｒｅ．Ｋｅｙ

Ｗｏｒｄｓ：ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ；ｍｉｃｒｏｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｅｘａｍｉｎａｔｉｏｎ

随着我国人民经济生活水平不断提高，人们对化妆品

物限度检查法的验证方法Ⅲ，对抽验的化妆品增加了计数方法的方法学验证试验，以加５种标准菌株（大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、白色念珠菌、黑曲霉）回收率达７０％作为判定试验有效性的标准。用平皿法结果见表１。

表１平皿法检测化妆品结果

的需求越来越大，使用人群也越来越广泛，由传统的女性消费群体扩展到男性、儿童、老人等群体。随着媒体曝光市售化妆品检测项目不符合国家标准规定事件的增多，使化妆品受关注的程度越来越高，这也使得化妆品质量监督管理及其检测的科学性受到了民众的极大关注和重视。为调查化妆品卫生质量安全状况，对抽检的１２１批市售化妆品进行了微生物检验，在检验过程中，笔者发现现行化妆品微生物检验方法尚存在一些问题值得探讨。本文针对化妆品微生物检验方法存在的问题提出看法和建议，供新版修订时参考。

ｌ提高化妆品微生物检测方法的准确性——增加方法学验

证试验

近年，我国化妆品微生物检测方法均按照《化妆品卫生规范》（２００７）ｎ１中规定的计数方法进行检测和评价，合格率较高。由于我国化妆品微生物检测方法没有对方法学验证试验的要求，所以，我们尝试性开展了微生物检验的验证试验工作，并依据《中国药典》２０１０年版二部药品微生收稿日期：２０１２．１２．２８

作者简介：胡文红（１９６８－），女，主管药师，从事食品药品微生物检验Ｅ—ｍａｉｌ：ｈｗｈｌ９６８０９２１＠１６３．ｔｏｍ参考文献

【ｌ】荆亚萍，申东升，熊维，等．新一代血小板抑制剂一普拉格雷

［Ｊ】．国际药学研究杂志２００８年，３５（５）：３７３—３７６．

【２】孙忠实，朱珠．第三代抗血小板药普拉格雷［Ｊ】．中国新药杂志，

２０１０年，１９（２２），２０２３．２０２６．

由表１可见，用平皿法进行的验证试验，总通过率只有１８％，而未通过率却高达８２％。进而，我们对用平皿法回收率达不到７０％的国产非特殊类和进口非特殊类婴幼儿使用产品、美白产品、抗皱／抗衰老、眼部用产品，分别采用培养基稀释法（０．２ｍＬ／ｌｍ）和薄膜过滤法（３００ｍＬ／膜）处理后，回收率达７０％以上样品的通过率明显增加；而国

噻吩吡啶类抗血栓药物的结构改进专利分析和发展趋势

作者：作者单位：刊名：英文刊名：年，卷(期)：

孙文倩， 龙巧云， 李强， 韩涛， 康蕾， 张雨， SUN Wen-qian， LONG Qiao-yun， LI Qiang， HAN Tao ， KANG Lei， ZHANG Yu

国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心,北京,100080食品与药品Food and Drug2013,15(3)

参考文献(2条)

1. 荆亚萍;申东升;熊维 新一代血小板抑制剂-普拉格雷 2008(05)2. 孙忠实;朱珠 第三代抗血小板药普拉格雷 2010(22)

引用本文格式：孙文倩. 龙巧云. 李强. 韩涛. 康蕾. 张雨. SUN Wen-qian. LONG Qiao-yun. LI Qiang. HAN Tao. KANG Lei. ZHANG Yu 噻吩吡啶类抗血栓药物的结构改进专利分析和发展趋势[期刊论文]-食品与药品 2013(3)