化疗相关腹泻治疗指南
医学教育网
化疗相关腹泻治疗指南
腹泻是化疗常见的副反应，5－氟尿嘧啶（5－FU）、依立替康（CPT－11）尤为常见。中等剂量强度的5－FU联合化疗方案、单药CPT－11和5－FU联合CPT－11方案化疗的腹泻发生率为50％～80％，其中III度～V度发生率≥30％《1－5》。高剂量强度化疗方案（如：5－FU静脉推注联合高剂量四氢叶酸钙）和联合化疗方案（如：CPT－11联合静脉推注5－FU／四氢叶酸钙）具有更高的化疗相关腹泻发生率《2，6，7》。尤其在CPT－11联合静脉推注5－FU／四氢叶酸钙（IFL）方案治疗大肠癌时，化疗相关死亡率明显高于其它普通化疗方案《7》 医学 教育网搜集整理 。IFL方案已经成为美国治疗转移性大肠癌的一线化疗方案，因此，抗腹泻治疗已经成为一个重要的临床问题。
化疗相关腹泻是一种严重的甚至是致死性癌症治疗并发症，最近进行了癌症治疗相关腹泻（CTID）的前瞻性临床研究。IFL方案再次被引入评价化疗相关腹泻的研究主题。体液、电介质丢失的持续剧烈的腹泻可危及生命，肾功能不全，电介质紊乱，心血管功能不全。增加感染并发症的发生率，出现化疗相关的败血症。除此之外还严重影响患者的生活质量。因此必需改变治疗计划，降低药物剂量，甚至终止治疗，从而影响治疗疗效。肿瘤学界必需制订出一个正确评估CTID症状和治疗CTID的指南。
IFL化疗方案的相关死亡率
在美国，北中心癌症治疗组（NCCTG）治疗晚期转移性大肠癌，癌症和白血病B组进行大肠癌辅助化疗试验，二组均采用Saltz方案。在IFL方案组中出现非常高的早期（＜60天）死亡率。NCCTG组的早期死亡率为4．8％，癌症和白血病B组早期死亡率为2．2％，均高于对照组2倍，比Saltz报道的高出5倍。这些结果促使二个试验终止病例加入，并且组织独立专家小组分析早期病例死亡的原因。
专家小组调查结果认为病例死亡的原因主要是胃肠道毒性和心血管事件，专家小组建议在今后IFL方案治疗中必需提高胃肠道毒性的警觉性，积极处理化疗相关的腹泻，适当降低化疗药物剂量。这些建议显示了制订一个评估和处理化疗相关腹泻的综合指导方针的必要性。医学教育网
胃肠道症状
IFL引起的胃肠道症状有：剧烈腹泻，呕吐，恶心，食欲减退，腹部痛。这些症状常与严重脱水、中性粒细胞减少、发热、电介质失衡并存。剧烈的腹部绞痛常为腹泻的早期症状。值得注意的是这些胃肠道症状并不局限于IFL方案中，其它化疗方案包括高剂量四氢叶酸钙／5－FU方案同样能产生相似的症状。
治疗建议
鉴于上述资料，Rothenberg等提出如下建议：首先，对接受IFL方案和其它强烈化疗的病例进行严密的观察，化疗第一周期每周至少评估一次胃肠道毒性，对老年病例重点观察。化疗前48小时内进行血液学检查，评估中性粒细胞和电介质。第二，对有胃肠道毒性经历的病例需积极治疗，不论是单一或部分毒性。如果腹泻持续24小时以上需口服抗菌素。治疗意见如表。第三，用IFL方案化疗是出现明显腹泻者应暂停用药或终止用药，直到停用抗泻治疗症状消失后24小时为止。这个建议同样适用于其它化疗方案相关的腹泻治疗。资料来源 :医 学 教 育网
表：IFL化疗相关腹泻处理建议
临床表现 治 疗
腹泻任何程度 口服易蒙停(2 mg/2小时):直到腹泻停止12小时。
口服易蒙停后腹泻持续时间超过24小时 口服氟喹诺酮7天。
口服易蒙停后腹泻持续时间超过48小时 停用易蒙停，住院静脉补液。
中性粒细胞＜500 cells/uL,不管有无发热或腹泻 口服氟喹诺酮（直到中性粒细胞减少恢复正常）
发热伴持续腹泻，甚至有中性粒细胞减少 口服氟喹诺酮（直到发热腹泻消失）
奥曲肽的最佳剂量
奥曲肽的最佳给药剂量目前还不确定，早期研究的给药剂量是50～100ug，每天2～3次。但目前认为高剂量给药可能会获得更好的疗效。在5－FU或中等强度5－FU联合方案化疗的剂量提增试验中发现接受高剂量奥曲肽（最大剂量为2500ug，每天3次）的病例完成化疗的能力增强，同样不出现腹泻。Gebbia等《17》在接受5－FU化疗方案的病例中将奥曲肽500ug与易蒙停（4mg tid）比较，发现奥曲肽组（80％）4天后的腹泻消失率明显高于易蒙停组（30％）。Barbounis等证实奥曲肽（500ug tid）对易蒙停无效的CPT－11引起的腹泻有效。Goumas等在一组易蒙停治疗48小时后无效的III度腹泻病例中，比较奥曲肽100ug(tid)和500ug(tid)，高剂量组的有效率显著高于低剂量组（90％、61％，P＜0．05）。但一项组间试验没有获得相应的结果。以上资料认为在易蒙停治疗失败的病例中奥曲肽500ug（tid）比100ug（tid）疗效更好。总体上讲，这些资料支持提高奥曲肽的给药剂量直到症状控制为止。
预防性止泻治疗的作用
CPT－11腹泻的危险性众所周知，因此几个研究组对化疗引起的腹泻已经进行了各种预防性治疗的研究。Takeda等采用碱化肠液和清洁肠腔方法成功地预防了腹泻的发生。但一个随机试验采用消旋卡多曲100mg（tid）口服15天方法没有阻止CPT－11引起的腹泻。另一个试验奥曲肽150ug（bid）预防性治疗5－FU／CF方案引起的腹泻，结果同样令人失望。最近发现长效奥曲肽对类癌综合症引起的腹泻有效。目前正在对长效奥曲肽预防化疗引起的腹泻进行临床研究。一些特异性肠内SN－38调节剂同样有可能预防CPT－11引起的腹泻。但这些治疗方法还需进一步研究。
腹泻的评估和处理
评估
必需正确评估症状，包括症状持续时间，症状与体征的相互作用，症状的程度。评价大便的数量和性质，包括夜间腹泻。评价附加危险因子：发热，体位症状（如：眩晕），腹痛／腹绞痛，体虚。大便的容积对收集资料有一定价值，但临床价值不大。另外通过体格检查评价病人的水合状况。
CTID的处理原则
腹泻程度归类：不伴其它并发症状和体症的I度、II度腹泻归为“单间腹泻”，仅需常规处理。I度、II度腹泻并伴下列症状之一者或III～IV度腹泻者均归为“复杂腹泻”，需严密观察，积极处理，伴随症状如：中到重度的腹绞痛、II度恶心／呕吐、体质减退、发热、败血症、中性粒细胞减少、出血、脱水。
复杂腹泻的处理
对于出现复杂腹泻的病例应给予 静脉补液，奥曲肽100～200ug，皮下注射，每天3次，或25～50ug/h静脉滴注。如果有剧烈的延时腹泻，奥曲肽剂量提高到500ug，用至腹泻控制为止，同时给予抗菌素治疗（氟喹诺酮）
进行大便细菌培养和白细胞计数，注意水电介质平衡。任何化疗引起的腹泻在易蒙停治疗24小时至48小时均应给予奥曲肽治疗，可以静脉持续给药至腹泻控制24小时以后。
简单腹泻的处理
1． 轻中度腹泻的病人以饮食调节为主（如：禁食含乳糖食品和高纤维透食物），指导病人计录大便数量，及时报告相关症状（如：发热、体位性眩晕）。当出现不成型大便时给予易蒙停口服治疗，首次剂量为4mg，以后为每4小时2mg，总量不超过16mg／天。这些病例可以参加新抗泻药物临床试验。
2． 对于轻中度腹泻病例，使用易蒙停治疗腹泻消失后，仍需饮食指导，并逐渐向固体食物过渡。腹泻停止12小时后才能停服易蒙停。但放疗引起的腹泻除外，在放疗期间要连续服用标准剂量的易蒙停
3． 轻中度腹泻持续超过24小时者，易蒙停剂量提高至每2小时服2mg，同时口服抗菌素预防感染。
4． 轻中度腹泻持续超过48小时者，在高剂量易蒙停治疗24小时后仍有腹泻，应给予二线止泻药物，如皮下注射奥曲肽，开始剂量为100ug～150ug，剂量可以视情况逐渐递增。这些病人可以住院观察，也可以院外观察。观察内容包括大便、血检测。大便检测包括病原菌。同时反复检测水电介质平衡
由上所述，可见奥曲肽对易蒙停治疗失败后的腹泻仍然有效。一些I期研究发现皮质激素布地奈德可能对这些腹泻有效。除此之外，虽然还没有文献报道阿片酊化疗引起腹泻的疗效，但是该药已广泛使用于止泻治疗，是腹泻二线治疗药物的选择之一。阿片酊类药物中最好的制剂是除臭阿片酊，成份相当于10mg/L码啡。治疗腹泻的推荐剂量是在水中滴10～15滴，每3～4小时一次。还可选用复方阿片樟脑酊，其含量相当于0.4mg/mL吗啡。推荐剂量是5mL加入水中，每3～4小时一次。由于这二种药物含有不同的吗啡成份，因此不能混用
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化疗相关腹泻治疗指南
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化疗相关腹泻治疗指南
腹泻是化疗常见的副反应，5－氟尿嘧啶（5－FU）、依立替康（CPT－11）尤为常见。中等剂量强度的5－FU联合化疗方案、单药CPT－11和5－FU联合CPT－11方案化疗的腹泻发生率为50％～80％，其中III度～V度发生率≥30％《1－5》。高剂量强度化疗方案（如：5－FU静脉推注联合高剂量四氢叶酸钙）和联合化疗方案（如：CPT－11联合静脉推注5－FU／四氢叶酸钙）具有更高的化疗相关腹泻发生率《2，6，7》。尤其在CPT－11联合静脉推注5－FU／四氢叶酸钙（IFL）方案治疗大肠癌时，化疗相关死亡率明显高于其它普通化疗方案《7》 医学 教育网搜集整理 。IFL方案已经成为美国治疗转移性大肠癌的一线化疗方案，因此，抗腹泻治疗已经成为一个重要的临床问题。
化疗相关腹泻是一种严重的甚至是致死性癌症治疗并发症，最近进行了癌症治疗相关腹泻（CTID）的前瞻性临床研究。IFL方案再次被引入评价化疗相关腹泻的研究主题。体液、电介质丢失的持续剧烈的腹泻可危及生命，肾功能不全，电介质紊乱，心血管功能不全。增加感染并发症的发生率，出现化疗相关的败血症。除此之外还严重影响患者的生活质量。因此必需改变治疗计划，降低药物剂量，甚至终止治疗，从而影响治疗疗效。肿瘤学界必需制订出一个正确评估CTID症状和治疗CTID的指南。
IFL化疗方案的相关死亡率
在美国，北中心癌症治疗组（NCCTG）治疗晚期转移性大肠癌，癌症和白血病B组进行大肠癌辅助化疗试验，二组均采用Saltz方案。在IFL方案组中出现非常高的早期（＜60天）死亡率。NCCTG组的早期死亡率为4．8％，癌症和白血病B组早期死亡率为2．2％，均高于对照组2倍，比Saltz报道的高出5倍。这些结果促使二个试验终止病例加入，并且组织独立专家小组分析早期病例死亡的原因。
专家小组调查结果认为病例死亡的原因主要是胃肠道毒性和心血管事件，专家小组建议在今后IFL方案治疗中必需提高胃肠道毒性的警觉性，积极处理化疗相关的腹泻，适当降低化疗药物剂量。这些建议显示了制订一个评估和处理化疗相关腹泻的综合指导方针的必要性。医学教育网
胃肠道症状
IFL引起的胃肠道症状有：剧烈腹泻，呕吐，恶心，食欲减退，腹部痛。这些症状常与严重脱水、中性粒细胞减少、发热、电介质失衡并存。剧烈的腹部绞痛常为腹泻的早期症状。值得注意的是这些胃肠道症状并不局限于IFL方案中，其它化疗方案包括高剂量四氢叶酸钙／5－FU方案同样能产生相似的症状。
治疗建议
鉴于上述资料，Rothenberg等提出如下建议：首先，对接受IFL方案和其它强烈化疗的病例进行严密的观察，化疗第一周期每周至少评估一次胃肠道毒性，对老年病例重点观察。化疗前48小时内进行血液学检查，评估中性粒细胞和电介质。第二，对有胃肠道毒性经历的病例需积极治疗，不论是单一或部分毒性。如果腹泻持续24小时以上需口服抗菌素。治疗意见如表。第三，用IFL方案化疗是出现明显腹泻者应暂停用药或终止用药，直到停用抗泻治疗症状消失后24小时为止。这个建议同样适用于其它化疗方案相关的腹泻治疗。资料来源 :医 学 教 育网
表：IFL化疗相关腹泻处理建议
临床表现 治 疗
腹泻任何程度 口服易蒙停(2 mg/2小时):直到腹泻停止12小时。
口服易蒙停后腹泻持续时间超过24小时 口服氟喹诺酮7天。
口服易蒙停后腹泻持续时间超过48小时 停用易蒙停，住院静脉补液。
中性粒细胞＜500 cells/uL,不管有无发热或腹泻 口服氟喹诺酮（直到中性粒细胞减少恢复正常）
发热伴持续腹泻，甚至有中性粒细胞减少 口服氟喹诺酮（直到发热腹泻消失）
奥曲肽的最佳剂量
奥曲肽的最佳给药剂量目前还不确定，早期研究的给药剂量是50～100ug，每天2～3次。但目前认为高剂量给药可能会获得更好的疗效。在5－FU或中等强度5－FU联合方案化疗的剂量提增试验中发现接受高剂量奥曲肽（最大剂量为2500ug，每天3次）的病例完成化疗的能力增强，同样不出现腹泻。Gebbia等《17》在接受5－FU化疗方案的病例中将奥曲肽500ug与易蒙停（4mg tid）比较，发现奥曲肽组（80％）4天后的腹泻消失率明显高于易蒙停组（30％）。Barbounis等证实奥曲肽（500ug tid）对易蒙停无效的CPT－11引起的腹泻有效。Goumas等在一组易蒙停治疗48小时后无效的III度腹泻病例中，比较奥曲肽100ug(tid)和500ug(tid)，高剂量组的有效率显著高于低剂量组（90％、61％，P＜0．05）。但一项组间试验没有获得相应的结果。以上资料认为在易蒙停治疗失败的病例中奥曲肽500ug（tid）比100ug（tid）疗效更好。总体上讲，这些资料支持提高奥曲肽的给药剂量直到症状控制为止。
预防性止泻治疗的作用
CPT－11腹泻的危险性众所周知，因此几个研究组对化疗引起的腹泻已经进行了各种预防性治疗的研究。Takeda等采用碱化肠液和清洁肠腔方法成功地预防了腹泻的发生。但一个随机试验采用消旋卡多曲100mg（tid）口服15天方法没有阻止CPT－11引起的腹泻。另一个试验奥曲肽150ug（bid）预防性治疗5－FU／CF方案引起的腹泻，结果同样令人失望。最近发现长效奥曲肽对类癌综合症引起的腹泻有效。目前正在对长效奥曲肽预防化疗引起的腹泻进行临床研究。一些特异性肠内SN－38调节剂同样有可能预防CPT－11引起的腹泻。但这些治疗方法还需进一步研究。
腹泻的评估和处理
评估
必需正确评估症状，包括症状持续时间，症状与体征的相互作用，症状的程度。评价大便的数量和性质，包括夜间腹泻。评价附加危险因子：发热，体位症状（如：眩晕），腹痛／腹绞痛，体虚。大便的容积对收集资料有一定价值，但临床价值不大。另外通过体格检查评价病人的水合状况。
CTID的处理原则
腹泻程度归类：不伴其它并发症状和体症的I度、II度腹泻归为“单间腹泻”，仅需常规处理。I度、II度腹泻并伴下列症状之一者或III～IV度腹泻者均归为“复杂腹泻”，需严密观察，积极处理，伴随症状如：中到重度的腹绞痛、II度恶心／呕吐、体质减退、发热、败血症、中性粒细胞减少、出血、脱水。
复杂腹泻的处理
对于出现复杂腹泻的病例应给予 静脉补液，奥曲肽100～200ug，皮下注射，每天3次，或25～50ug/h静脉滴注。如果有剧烈的延时腹泻，奥曲肽剂量提高到500ug，用至腹泻控制为止，同时给予抗菌素治疗（氟喹诺酮）
进行大便细菌培养和白细胞计数，注意水电介质平衡。任何化疗引起的腹泻在易蒙停治疗24小时至48小时均应给予奥曲肽治疗，可以静脉持续给药至腹泻控制24小时以后。
简单腹泻的处理
1． 轻中度腹泻的病人以饮食调节为主（如：禁食含乳糖食品和高纤维透食物），指导病人计录大便数量，及时报告相关症状（如：发热、体位性眩晕）。当出现不成型大便时给予易蒙停口服治疗，首次剂量为4mg，以后为每4小时2mg，总量不超过16mg／天。这些病例可以参加新抗泻药物临床试验。
2． 对于轻中度腹泻病例，使用易蒙停治疗腹泻消失后，仍需饮食指导，并逐渐向固体食物过渡。腹泻停止12小时后才能停服易蒙停。但放疗引起的腹泻除外，在放疗期间要连续服用标准剂量的易蒙停
3． 轻中度腹泻持续超过24小时者，易蒙停剂量提高至每2小时服2mg，同时口服抗菌素预防感染。
4． 轻中度腹泻持续超过48小时者，在高剂量易蒙停治疗24小时后仍有腹泻，应给予二线止泻药物，如皮下注射奥曲肽，开始剂量为100ug～150ug，剂量可以视情况逐渐递增。这些病人可以住院观察，也可以院外观察。观察内容包括大便、血检测。大便检测包括病原菌。同时反复检测水电介质平衡
由上所述，可见奥曲肽对易蒙停治疗失败后的腹泻仍然有效。一些I期研究发现皮质激素布地奈德可能对这些腹泻有效。除此之外，虽然还没有文献报道阿片酊化疗引起腹泻的疗效，但是该药已广泛使用于止泻治疗，是腹泻二线治疗药物的选择之一。阿片酊类药物中最好的制剂是除臭阿片酊，成份相当于10mg/L码啡。治疗腹泻的推荐剂量是在水中滴10～15滴，每3～4小时一次。还可选用复方阿片樟脑酊，其含量相当于0.4mg/mL吗啡。推荐剂量是5mL加入水中，每3～4小时一次。由于这二种药物含有不同的吗啡成份，因此不能混用
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